Daca te-ai hotarat sa apelezi la fertilizarea in vitro pentru a deveni mama, atunci este foarte probabil sa urmezi un tratament de stimulare ovariana pentru FIV. In timpul procedurii, medicii prescriu diferite medicamente care determina ovarele sa produca 5 pana la 10 ovule mature. Si asta in loc de un ovocit, ca intr-un ciclu menstrual normal. Ovocitele obtinute sunt apoi recoltate din ovare si fertilizate cu sperma, in laborator. Se dezvolta astfel embrionii care sunt transferati in uterul femeii. Daca totul merge bine, rezulta sarcina. Ca sa ajungi acolo, drumul incepe cu stimularea ovariana pentru FIV. Vorbim in acest articol despre tratamentele disponibile pentru stimularea ovariana.

Pentru stimularea ovariana pentru FIV exista mai multe optiuni. Toate includ o serie de medicamente diferite, luate in mai multe zile/saptamani. Ele stau sub umbrela protocolului de stimulare. Specialistii atentioneaza ca nu exista o singura schema de tratament care sa functioneze pentru toate femeile care urmeaza un tratament de stimulare ovariana pentru FIV. Unele paciente pot dezvolta foarte putine ovule. In acest caz, stimulare ovariana pentru FIV trebuie repetata. La polul opus, alte femei pot reactiona exagerat la stimularea ovariana pentru FIV. Ele prezinta riscul unei complicatii grave numite sindrom de hiperstimulare ovariana.

In acest context, este foarte important ca specialistii sa estimeze modul in care vor reactiona pacientele si sa adapteze protocolul de stimulare ovariana pentru FIV.

Fertilizarea in vitro in ciclu natural

Prima procedura FIV a fost efectuata cu succes in anul 1978, fara a folosi medicamente. Aceasta tehnica a fost abandonata din cauza ratelor scazute de succes obtinute in incercarile ulterioare.

De atunci, tehnologia si tehnicile de laborator s-au imbunatatit considerabil si asta se intampla constant. Asa se face ca rata de succes a sarcinii dupa transferul unui embrion a crescut, ceea ce le-a permis medicilor sa reintroduca conceptul de „FIV in ciclu natural”, cu recoltarea unui ovocit.

Avantajele FIV in ciclul natural:

Avantajele FIV in ciclu natural cu recoltare unui ovocit sunt:

• simplitate;
• poate fi efectuat intr-o clinica;
• mai putin invaziv;
• mai putin stresant;
• poate fi repetat in fiecare luna;
• nu se folosesc medicamente de stimulare si, prin urmare, nu exista riscul sindromului de hiperstimulare ovariana (SHSO).

In general, candidatii pentru un astfel de tratament sunt:

• paciente sub 34 de ani (se poate si peste 35 de ani, cu mentiunea ca rata de succes a sarcinii la pacientii mai in varsta este foarte scazuta);
• paciente care raspund greu, la care FIV nu a reusit, inainte de a le oferi donare de ovocite;
• ziua 2-3 cu hormon foliculostimulant (FSH) <10, cu cicluri menstruale regulate (interval 25 – 34 zile);
• peste 85% recoltare ovule cu > 40% embrioni morti inainte de a ajunge in stadiul de blastocist;
• rata de implantare pe blastocist este de 40-50%.

Dezavantaje FIV in ciclul natural

Dezavantajul major al FIV in ciclu natural este ca ratele de succes ale sarcinii sunt scazute dupa transferul de embrioni individuali, in jur de 7% pe ciclu.

Alte dezavantaje:

• ratele de anulare ridicate (peste 30%), din cauze multiple, cum ar fi foliculogeneza anormala, ovulatia prematura, recoltarea nereusita a ovocitului, fertilizare nereusita, calitatea slaba a embrionilor sau varf prematur de hormon luteinizant (LH);
• nevoia de analize de sange frecvente si repetate pentru a monitoriza cresterea varfului LH (daca se administreaza gonadotropina corionica umana [hCG]), cu aproximativ 24 de ore disponibilitate a echipei FIV pentru recoltarea ovulului.

Follicular size (mm) =Dimensiune foliculi (mm)
Egg collection = Recoltare ovul
Embryo transfer = Transfer embrion

Stimulare ovariana pentru FIV: medicamente folosite in diverse protocoale

De-a lungul anilor, s-au dezvoltat diverse medicamente pentru a pregati ovarele pentru colectarea ovulelor. Imbunatatirile treptate ale cercetarilor de laborator au condus la cresterea semnificativa a numarului si calitatii embrionilor dezvoltati, iar acest lucru s-a reflectat asupra protocoalelor de stimulare, pe masura ce numarul de ovocite necesare pentru un tratament de succes s-a redus semnificativ.

S-au dezvoltat diferite medicamente si protocoale de-a lungul anilor. Cu toate acestea, cel mai important aspect este inca acela de a identifica medicamentele si protocolul indicat pentru a maximiza sansele de reusita. Iata optiunile majore:

Stimulare ovariana pentru FIV: clomifen citrat (CC) singur si clomifen citrat cu gonadotropina

Clomifenul citrat a fost folosit singur in primele zile de tratament FIV, cu doze de pana la 150 mg pe zi, timp de 5-8 zile, incepand intre zile 2 si 5 ale ciclului. Tratamentul a fost abandonat din cauza ratelor inalte de anulare pentru un numar mic de foliculi in dezvoltare si varf prematur de LH. Tratamentul combinat cu gonadotropina a condus la dezvoltarea foliculara imbunatatita (in comparatie cu utilizarea numai a CC), insa ratele de anulare sunt inca ridicate, comparativ cu tratamentul in care se foloseste numai gonadotropina.

Protocoale de folosire a agonistului de hormon eliberator de gonadotropina (GnRH-a)

In anul 1984, a fost introdusa utilizarea GnRH-a pentru tratarea infertilitatii. Logica din spatele administrarii agonistului este aceea de a suprima temporar hormonii naturali ai femeii (reglare-reductiva) si pentru a permite un control mai mare asupra ciclului de tratare. Tratamentul cu GnRH-a genereaza o acutizare scurta a gonadotropinelor urmata de reglare-reductiva pituitara /a hipofizei.

Aplicatiile clinice deriva din capacitatea sa de a provoca desensibilizarea rapida a glandei pituitare, ca urmare a administrarii prelungite nepulsatile. Acest lucru conduce la o scadere a concentratiei serice de gonadotropina ce provoaca inhibarea steroidogenezei ovariene si cresterea foliculilor. Prin utilizarea de medicamente se induce o stare de hipogonadism hipogonadotropic. Acesta mai este denumit si „gonadectomie medicala” sau „hipofizectomie medicala”, o stare care este reversibila rapid.

Graficul arata schematic primul protocol de tratament pentru tratamentul FIV.

Analogia folosita a fost HOE 766, care a fost denumita ulterior Buserelin.

First reported treatment Induction of ovulation for IVF using Buserlin and gondotropin Porter, smith, Craft, Abdulbwahid, Jacobs: Lancet 1984 = Primul tratament raportat Inducerea ovulatiei pentru FIV folosind Buserelin si gonadotropina Porter, Smith, Craft, Abdulbwahid, Jacobs: Lancet 1984

Ultrasound Scans = Ecografii
Menses = Menstre
FSH or hMG = FSH sau hMG
LHRH Analogue HOE 766 = LHRH Analog HOE 766
Days = Zile

Schema grafica arata fenomenele de acutizare, concentratie serica crescuta a FSH dupa administrarea de gonadotropina umana de menopauza (hMG) si concentratie serica scazuta a LH mentinuta pe toata durata tratamentului, pana la administrarea de hCG.

LH/FSH concentration (IU/L) = concentratie LH/FSH (IU/L)
Flare-up phenomena = fenomenul de acutizare
Day(s) = zi(zile)

Avantajul major oferit de administrarea agonistilor consta in eliminarea eficienta a varfului spontan sau inadecvat temporizat al LH. Incidenta varfurilor premature de LH si luteinizarea ulterioara in cicluri cu stimulare exogena cu gonadotropina, fara utilizarea unui GnRH-a, a fost studiata de mai multi cercetatori (interval, aproximativ 20%) si conduce la o rata crescuta de anulare.

O analiza ampla a incercarilor controlate aleatoriu a aratat ca folosirea GnRH-a in protocoalele de tratament FIV a redus ratele de anulare, a crescut numarul de ovocite colectate si de embrioni dezvoltati, facilitand o mai buna selectie a embrionilor pentru inlocuire si crescand astfel ratele de succes a sarcinii.

Stimulare ovariana pentru FIV: administrarea GnRH-a

Caile de administrare a GnRH-a sunt intramuscular, subcutanat sau intranazal.

In ceea ce priveste protocoale de tratament cu GnRH-a, au fost dezvoltate mai multe astfel de ghiduri, pentru o combinatie de GnRH-a si gonadotropine. Cele mai frecvente sunt:

• protocolul lung;
• protocolul scurt;
• protocolul ultra-scurt.

Vorbim in continuare despre fiecare dintre ele.

Protocolul lung GnRH-a

Protocolul lung, care a devenit cea mai populara procedura, se bazeaza pe o durata prelungita de tratament cu GnRH-a.

Exista inca multe controverse in ceea ce priveste protocolul GnRH-a optim. In acest protocol, tratamentul cu agonist este inceput fie in faza foliculara precoce (ziua a 2-a ciclului), fie la mijlocul fazei luteale (ziua 21) a ciclului precedent.

Folosirea GnRH-a provoaca o crestere initiala a secretiei pituitare de FSH si LH. Aceasta crestere de gonadotropine poate provoca/crea formarea de chisturi care interfereaza cu tratamentul. Concentratiile serice ridicate ale E2 (estradiol) si concentratia mare de E2 (estradiol) din fluidele aspirate din aceste chisturi indica faptul ca chisturile provin din foliculii ovarieni si au fost denumite „chisturi foliculare functionale”. Incidenta unor astfel de structuri chistice este raportata la 2-40%.

Reducerea frecventei de formare a chisturilor functionale

Pentru a reduce frecventa de formare a acestui „chist functional”, se recomanda ca GnRH-a sa fie administrat atunci cand hipofiza este mai putin sensibila la gonadotropine. Acest lucru poate avea loc in prezenta progesteronului in serul pacientelor. Prin urmare, se sugereaza ca GnRH-a sa fie administrat la mijlocul fazei luteale, sau cand pacientul primeste un alt tratament cu progesteron, cum ar fi contraceptive orale (CO).

Aceasta figura prezinta „Protocolul lung”, folosind GnRH- a pornind din a douazi a ciclului (protocol faza foliculara).

GnRH agonist (long protocol) = agonist GnRH (protocol lung)
Starting day 2 = Ziua de incepere 2
Flare-up phenomena of LH si FSH = fenomentul de acutizare a LH si FSH
Start agonist = incepere agonist
Gonadotropins = gonadotropine
Agonist treatment = tratament cu agonist
Cycle day = ziua ciclului

Stimulare ovariana pentru FIV: posibila aparitie a simptomelor menopauzei

GnRH-a poate fi administrat cu un „depo-preparat” sau prin injectii zilnice. Desi exista avantaje pentru pacient atunci cand se utilizeaza un depo-preparat, pentru care este nevoie de o singura injectie, efectul medicamentului poate dura pana la 108 zile(3 luni) de la injectare. Prin urmare, in cazul in care pacientul nu a conceput in acest ciclu special, poate sa urmeze o stare „hipogonadotropica”, datorita „reglarii-reductive” a hipofizei si pot sa apara simptomele menopauzei, precum:

• bufeuri;
• dureri de cap;
• modificari ale dispozitiei;
• depresie;
• transpiratii nocturne.

Unele dintre paciente pot avea nevoie de suplimente de estrogen pentru a depasi aceste simptome.

Raspunsul pacientelor la gonadotropine dupa tratamentul cu GnRH-a variaza si depinde de agonistul utilizat. Agonisti diferiti variaza ca eficacitate. S-a demonstrat ca ovarul poseda receptori la GnRH si, prin urmare, exista o influenta directa a GnRH-a si asupra ovarului. In unele protocoale, in loc de a se folosi FSH-recombinant singur, se administreaza hMG (care contine unele activitati ale LH) sau se prescrie LH-recombinant suplimentar.

Utilizarea unui depo-preparat este asociata cu cresterea cerintelor de gonadotropina si perioade mai lungi de stimulare si ar trebui, prin urmare, sa nu fie promovata din punct de vedere al costurilor.

Absorbtia de GnRH-a fluctueaza inter si intra-individual, atunci cand este administrat pe cale intranazala, conducand la un nivel de desensibilizare imprevizibil dar, in general, acest lucru este suficient pentru a preveni varfurile premature ale LH.

Deoarece tratamentul este eficace, medicul trebuie sa decida ce protocol i se potriveste fiecarui pacient. Daca ai nevoie de mai multe informatii punctuale pe acest subiect, le poti obtine chiar de la un specialist cu experienta in astfel de tratamente. Programeaza-te chiar acum la 0766 536 553.

Procesul de stimulare ovariana pentru FIV

De obicei, stimularea cu gonadotropine incepe in momentul in care se realizeaza reglarea reductiva. In cele mai multe cazuri, aceasta se produce la aproximativ 10 zile de la prima injectie cu GnRH-a. La pacientele cu sindromul de ovar polichistic (BOPC) poate dura mai mult (aproximativ 14 zile).

Reglarea reductiva a hipofizei se poate verifica prin masurarea endometrului care ar trebui sa fie de 5 mm sau mai mic. Serul E2 (estradiol), daca se determina, este de obicei <200 pmol/l. Este necesara, de asemenea, o ecografia vaginala pentru a confirma absenta unui chist ovarian. In cazul in care sunt detectate chisturi ovariene functionale, care secreta estrogen, sunt disponibile trei optiuni:

• continuarea GnRH-a si asteptarea reglarii reductive (aceasta poate dura inca 1-2 saptamani);
• aspirarea chisturilor prin vagin, folosind o sonda ecografica in vagin (nu necesita nicio sedare). Reglarea reductiva se realizeaza, de obicei, dupa 2-3 zile;
• anulare ciclul si inceperea din nou in luna urmatoare.

Doza de gonadotropina variaza intre centre, varstele pacientelor, greutate corporala si experienta in tratamente anteriore, daca exista.

Stimulare ovariana pentru FIV: gonadotropinele corionice umane (hCG)

Gonadotropinele corionice umane (hCG) sunt, de obicei, administrate atunci cand cel putin trei foliculi au atins 18 mm in diametru. In unele cazuri, atunci cand raspunsul pacientului este necorespunzator, medicii curanti trebuie sa decida cu privire la continuarea metodei de tratament. Colectarea ovulelor se face intre 34 si 40 de ore dupa injectia cu hCG, inaintea ovulatiei.

In imaginea de mai jos este prezentat protocol lung GnRH incepand la mijlocul fazei luteale.

GnRH agonist (long protocol) = agonist GnRH (protocol lung)
Starting day 21 (luteal phase) = Ziua de incepere 21 (faza luteala)
Flare-up phenomena of LH si FSH = fenomentul de acutizare a LH si FSH
Start agonist = incepere agonist
Gonadotropins = gonadotropine
Agonist treatment = tratament cu agonist
Menses=menstre
Cycle day = ziua ciclului

In acest protocol, GnRH-a este inceput in ziua a 21-a a ciclului. De obicei, pacientele vor incepe menstruatia in termen de 7 zile, iar tratamentul cu gonadotropine va incepe in ziua a 2-a a ciclului menstrual, daca se realizeaza reglarea reductiva a hipofizei.

Atat initierea de GnRH-o in faza foliculara, cat si in cea luteala (protocol lung reglare reductiva) sunt la fel de eficace. Cu toate acestea, atunci cand GnRH-a este administrat la mijlocul fazei luteale, reglarea reductiva pare sa se realizeze mai repede si este mult mai profunda. Prin urmare, este nevoie de gonadotropina suplimentara pentru a continua stimularea ovariana. Exista si posibilitatea ca GnRH-a sa poate fi administrat atunci cand pacienta este insarcinata. Cu toate acestea, mai multe studii au demonstrat ca nu exista niciun efect nociv in astfel de cazuri.

Folosirea contraceptivelor orale (CO) inainte de administrarea GnRH-a

Principalul avantaj al unui protocol lung cu agonist cu CO consta in faptul ca in acest tratament nu este nevoie de sincronizare cu ciclul pacientului. Aceasta permite timp pentru ca recoltarea ovocitului sa fie planificata cu cateva saptamani mai devreme.

In general, un protocol lung GnRH-a in combinatie cu CO pare sa fie avantajos pentru:

• prevenirea chisturilor functionale si sarcinii spontane;
• prevenirea varfurilor de LH;
• raspuns imbunatatit la gonadotropine;
• faciliteaza programarea ciclului FIV si prevenirea administrarii nedorite a agonistilor in timpul unei sarcini spontane.

Explicam in imaginea de mai jos protocolul scurt GnRH-a sau protocolul de acutizare.

GnRH agonist (ultra-short protocol) = agonist GnRH (protocol ultra-scurt)
Flare-up phenomena of LH si FSH = fenomentul de acutizare a LH si FSH
Start agonist = incepere agonist
Gonadotropins = gonadotropine
Agonist treatment = tratament cu agonist
Cycle day = ziua ciclului

GnRH-a, administrat in ziua a 2-a a ciclului

Acest tip de simulare exploateaza cresterea initiala (acutizarea) a gonadotropinelor serice la recrutarea foliculilor. Prin urmare, GnRH-a se administreaza in ziua a 2-a a ciclului, urmat de tratament cu gonadotropina care incepe in ziua a 3-a. Desensibilizare pituitara se va produce cateva zile mai tarziu, in timp ce pacientele sunt inca sub tratament gondatropina.

S-a sugerat si o perioada mai scurta de administrare GnRH-a, timp de 3 zile (protocol ultra-scurt), sau timp de 7 zile, care a fost denumit „protocol ultra-scurt GnRH-a”, prezent in imaginea de mai jos.

GnRH agonist (ultra-short protocol) = agonist GnRH (protocol ultra-scurt)
Flare-up phenomena of LH si FSH = fenomentul de acutizare a LH si FSH
Start agonist = incepere agonist
Gonadotropins = gonadotropine
Agonist treatment = tratament cu agonist
Cycle day = ziua ciclului

Acest protocol se bazeaza pe ipoteza ca supresia maxima varfului de LH endogen se poate obtine prin administrarea foarte scurta de GnRH-a.

S-au sugerat diverse modificari ale protocoalelor mentionate mai sus, cum ar fi:

Protocol cu acutizare prin micro-doza GnRH-a

Acest protocol a fost dezvoltat (cu cateva modificari) pentru persoane cu raspuns ovarian slab. Ele au primit CO in cursul lunii anterioare stimularii, micro-doze de GnRH-a in primele zile ale fazei foliculare si gonadotropine care au fost introduse mai multe zile dupa aceea. Alte strategii folosite pentru persoane cu raspuns slab sunt:

• cresterea dozei de gonadotropine administrate;
• reducerea cantitatii de GnRH-a administrat;
• co-tratament cu hormoni de crestere

Lipsa dozei sau doza scazuta de GnRH-a pare sa fie cea mai eficienta pentru femeile in varsta si pentru cele cu un raspuns slab, inexplicabil, la gonadotropine.

In imaginea de mai jos este prezentata stimularea ovariana prin folosirea de antagonisti GnRH.

Treatment protocol with GnRH antagonist = protocol de tratament cu antagonist GnRH
Leading follicle reach = conducerea la obtinerea de foliculi
Day 2 of menses = ziua a 2-a a ciclului
Day 6 or FSH = ziua a 6-a sau FSH
hCG or GnRH antagonist = hCG sau antagonist GnRH
GnRH antagonist treatment = tratament cu antagonist GnRH
Gonadotropin treatment = tratament cu gonadotropina

Antagonistii GnRH, precum GnRH-a o impiedica pe femeie sa se confrunte cu un varf de LH. Antagonistii GnRH actioneaza prin a concura cu molecule native de GnRH la locurile lor de legare la hipofiza, in timp ce actiunea GnRH-a este de a „regla reductiv” capacitatea hipofizei de a produce LH.

Antagonistul GnRH, administrat subcutanat

Antagonistul GnRH este de obicei initiat in aproximativ a 6-a zi de administrare de FSH care stimuleaza dezvoltarea foliculilor in ovare. Antagonistul GnRH se administreaza de obicei subcutanat o data pe zi si se continua pana la acordarea de hCG. Se poate prescrie si antagonistul GnRH cu durata lunga de actiune „Cetrotide”, ca o singura injectie (intr-o doza mai mare de 3 mg), mai degraba decat injectii zilnice cu doza mai mica, de 0,25 mg. Atunci cand se administreaza doza unica de 3 mg, Cetrotide ar trebui sa ofere 4 zile de suprimare (nici un varf de LH timp de 96 de ore). In cazul in care pacientul are nevoie de mai multe zile de stimulare, peste cele 96 de ore, se prescriu injectii cu Cetrotide 0,25 mg pana cand se finalizeaza stimularea si se introduce hCG.

Comparativ cu agonistii, antagonistul GnRH reduce dozele de FSH necesare pentru stimularea ovariana. Cu toate acestea, in literatura de specialitate publicata s-au furnizat dovezi ca mai putine ovule sunt preluate (ca medie), mai putin embrioni sunt disponibili in ziua de transfer (ca medie), iar rate usor mai scazute de succes a sarcinii s-au obtinut prin folosirea de antagonisti fata de agonisti.

Solutie pentru pacientele cu raspuns scazut la stimularea ovariana GnRH-a

Unele clinici au raportat ca femeile care au raspuns scazut la protocoalele de stimulare ovariana ce implica utilizarea de GnRH-a pot primi o stimulare mai buna daca se foloseste in schimb un antagonist.

Cu toate acestea, o serie de avantaje au fost identificate in mod clar la aceste protocoale. Respectarea de catre pacienti a protocoalelor de antagonist GnRH a fost excelenta ca urmare a expunerii scurtate la administrarea de GnRH analog si tolerantei clinice bune a celei de-a treia generatii de antagonisti. Mai mult, cantitatea de gonadotropine exogene necesare pentru stimularea ovariana s-a redus, la fel ca si aparitia SHSO (sindrom de hiperstimulare ovariana). In final, costul total al acestui regim a fost semnificativ mai mic decat cel al protocolului GnRH-a. Noii antagonisti GnRH permit, de asemenea, adoptarea de scheme de stimulare mai blande, cu revenirea la utilizarea clomifen citrat, stimulare minima, sau chiar ciclurile naturale.

Daca vrei sa apelezi la un procedeu de FIV si ai nevoie de mai multe informatii specifice situatiei tale medicale legate de stimularea ovariana pentru FIV sau chiar de o a doua opinie, te poti adresa unui specialist cu experienta in astfel de proceduri al Dacia Medical Center. Programeaza-te chiar acum la 0766536553.